Dr. Henry Roth Hawainin ünlü playboylarından birisidir. Fakat Lucy ile tanışınca farklı duygular hissetmeye başlar. Kalbini çalan bu kadının dünyada çok az rastlanan bir rahatsızlığı vardır. Her gün bir önceki gün yaşadıklarını unutarak uyanan Lucy sürekli yenilenen bir hafıza kaybı yaşamaktadır. Henry her yeni günde yeniden kendisini tanıtmak ve yeniden kendisinden etkilenmesini sağlamak zorundadır. Bu durum Henrynin işini zorlaştırmanın yanında aslında daha da fazla bağlanmasına sebep olacaktır. Adam Sandler ve Drew Barrymoreun uyumlu bir ikili oldukları 50 İlk Öpücük hoş bir romantik-komedi olarak hafızalarda yer ediyor.