Akıllı hırsız Nathan Drake 500 sene önce Magellanın kaybettiği bir hazineyi bulmak için hazine avcısı Sully tarafından işe alınır. İkili için bir soygun olarak başlayan iş kendisinin ve ailesinin gerçek varisler olduğuna inanan acımasız Moncadadan önce ödüle ulaşmak için bir yarışa dönüşür. Nathan ile Sully dünyanın en eski gizemlerinden birini çözebilirlerse 5 milyar dolarlık hazineyi ve Nathanın kayıp kardeşini de bulabileceklerdir.