Hollywood’un büyülü atmosferine adım atan Betty Elms, oyunculuk hayallerinin peşinde şehre gelir. Yeni hayatına alışmaya çalışırken, başarılarıyla herkesin dikkatini çeken esrarengiz bir kadınla yolu kesişir. Aralarındaki çekim kısa sürede hem tutkulu hem de sınırları belirsiz bir ilişkiye dönüşür. Fakat Mulholland kavşağında yaşanan gizemli bir kaza, her şeyi altüst eder. Gerçeklik bulanıklaşır, hafıza parçaları yer değiştirir ve karakterlerin hayatları birbirine dolanır. Hollywood’un parlak ışıkları altında geçen bu hikâye, kimliğin, arzuların ve bilinçaltının labirentlerinde dolaşan etkileyici bir psikolojik gizemi gözler önüne serer.