San Francisco’yu dehşete düşüren Zodiac cinayetleri, halkı ve medyayı paniğe sürükler. Kimliği belirsiz seri katil, işlediği cinayetleri gazetelere gönderdiği şifreli mesajlarla itiraf eder ve bu mesajların yayınlanmasını talep eder. Genç karikatürist Robert Graysmith, gazeteye ulaşan ipuçlarını takip etmeye karar verir ve katilin peşine takıntılı bir şekilde düşer. Öte yandan deneyimli muhabir Paul Avery ve dedektifler David Toschi ile William Armstrong da Zodiac’ın izini sürse de davada ilerlemek zordur. Yetkililerin yavaş yavaş geri çekildiği ortamda, Graysmith’in azmi, katilin sırlarını çözme arzusunu adeta takıntıya dönüştürür.